研究背景和目的
Waldenstr?m巨球蛋白血症是一种罕见淋巴增殖性疾病，以淋巴样浆细胞或浆细胞样淋巴细胞髓浸润和IgM单克隆蛋白血症为特征。利妥昔单抗或硼替佐米为主的联合化疗方案是目前的标准治疗方案，但仍存在感染级血液学*性的风险。
MYD88LP（LeuPro）突变见于90%以上Waldenstr?m巨球蛋白血症患者，并导致Bruton酪氨酸激酶的持续活化，从而引起下游NF-κB的活化。Bruton酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib的相关研究表明Bruton酪氨酸激酶是Waldenstr?m巨球蛋白血症的一个有效治疗靶点。ibrutinib对复发或难治Waldenstr?m巨球蛋白血症患者有效，但存在一定*性作用，如出血、腹泻、皮疹和房颤（5～10%等级≥2）。利妥昔单抗与ibrutinib联用疗效优于利妥昔单抗单药（中位随访时间为26个月时，总体应答率仍可达92%），但仍存在*性反应（如12%患者存在发现3-4级房颤）。
Acalabrutinib是一种具有高度选择性的、共价结合的Bruton酪氨酸激酶抑制剂。Acalabrutinib经美国食品药品监督管理局批准用于复发及难治套细胞淋巴瘤治疗，同时其在慢性淋巴细胞白血病及弥漫大B细胞淋巴瘤的研究也进入临床开发阶段。Acalabrutinib对EGFR、Tec、Src家族激酶或白细胞介素2诱导的T细胞激酶信号传导几乎没有影响，这可能有助于减轻其*副作用。
本研究为单臂、多中心、国际性临床II期研究，目的在于评估acalabrutinib单药在未经治疗或复发/难治Waldenstr?m巨球蛋白血症患者中的疗效。
研究方法
研究设计及参与者
本研究纳入年满18岁，诊断为Waldenstr?m巨球蛋白血症且需治疗的患者。入组患者为复发/难治（之前至少接受过一次治疗）患者，或因拒绝治疗或存在影响化疗的共病（如，IgM≥mg/dL的有症状的高黏血症或疾病相关的神经病变）而未经治疗的患者。
研究过程
前期试验中，6名患者接受每天一次，每次mg的口服acalabrutinib治疗。之后调整为每天两次，每次mg，并将该方案应用于其他入组患者。所有患者均接受28天为一治疗周期的治疗，直到出现疾病进展或不可接受的*性作用。若出现不可控的，可能与研究药物相关的3-4级*性反应，准许暂缓用药直到恢复。若反复出现3-4级*性反应（第3次出现），准许调节acalabrutinib用量（由每天两次，每次mg调整为每天一次，每次mg）。
骨髓样本用于确认药物应答反应。应答反应依据第六届Waldenstr?m巨球蛋白血症国际研讨会（IWWM）标准及第三届IWWM修正标准的评定。部分患者（47%，50/）接受了MYD88LP突变检测。
患者结局
主要终点是依据第六届IWWM标准和第三届IWWM修正标准，获得总体应答（至少是轻微应答）的患者比例。
次要终点包括应答持续时间（从首次出现应答至疾病进展或任何原因导致患者死亡的时间间隔），无进展生存期（acalabrutinib治疗开始至首次报告疾病进展或任何原因导致死亡的时间间隔），总体生存期（acalabrutinib治疗开始至任何原因导致死亡的时间间隔），acalabrutinib对外周血中T、B及NK细胞计数，免疫球蛋白水平、生活质量的影响及其药代动力学和安全
研究结果
自年9月8日至年12月24日，共计名患有Waldenstr?m巨球蛋白血症患者参与入组评估。其中，16名患者未纳入研究。最终，共有名患者（14名未接受过治疗，92名患有复发/难治疾病）入组并接受治疗（图1）。表1展示了患者的基本特征。
图1.试验流程图
表1.患者基本特征
截至随访结束（年2月13日），中位随访期为27.4（26-29.7）个月。新诊断患者（13/14）和复发/难治患者（86/92）的ORR均为93%（图2A）。79%的初治患者和78%的复发/难治患者评估为主要应答（部分缓解及以上）。各亚组的患者总体疗效一致。
在50名有基因型信息的患者中进行了应答与MYD88突变的相关性分析（图2B）：36名（72%）患者存在MYC88LP突变（34名复发/难治，2名初发），14名（28%）患者为MYC88WT（13名复发/难治，1名初发）。MYC88LP突变患者和MYC88WT患者的ORR率分别为94%（34/36）和79%（11/14）。MYC88LP突变患者和MYC88WT患者的主要应答率分别为78%（28/36）和57%（8/14）。良好部分应答未见于MYC88WT患者和MYC88LP突变患者的良好部分应答率分别为0%和28%（10/36）。
图2.依据疾病及MYD88突变状态分层分析的总体应答
图3.依据亚组分析的总体应答
达到最佳应答的中位时间为4.6（1.9-9.2）个月。复发/难治患者中IgM的快速降低与血红蛋白量增高相关。
中位应答期持续时间未达到（n=99）。初治患者和复发/难治患者维持24个月应答的比例分别为90%和82%（图4A）。两组患者的中位无病进展期和总体生存期均未达到（图4B和图4C）。初治及复发/难治患者总体生存期超过24个月的比例分别为92%和89%。接受acalabrutinib治疗患者的EORTCQLQ-30评分在治疗末期高于基线。
图4.应答持续期及生存状况
名患者中有30名（28%）未继续acalabrutinib治疗(7名初治，23名复发/难治）（图1）。13名（12%）患者在研究过程中死亡。
全部等级不良事件中最常见的是头痛、腹泻、挫伤、头昏、乏力、反胃、上呼吸道感染、便秘和关节疼痛（表2）。头痛和腹泻多为1-2级。最常见的治疗相关3-4级不良事件为中性粒细胞减少症（17/，16%），肺部感染（7/，7%），贫血（5/，5%），下呼吸道感染（5/，5%）及转氨酶增高（5/，5%），低钠血症（5/，5%）（表2）。发生感染的患者在感染治愈前暂停使用acalabrutinib。
表2.不良事件
56名（53%）患者有严重不良事件发生。最常见的不良事件中，肺炎（n=5）及下呼吸道感染（n=4）被认为与治疗相关。颅内出血是唯一与治疗相关并导致死亡的不良事件。
名患者中有5名（5%）发生房颤（初治患者1名（7%），复发/难治患者4名（4%））。这些患者均无房颤病史，但他们至少存在一个导致房颤的危险因素。房颤发作的中位时间为（29-）天。无因房颤导致的acalabrutinib暂停或终止用药。4名患者（均为复发/难治患者）在研究开始前有房颤，研究过程中没有恶化。
名入组患者中，7名由于不良事件导致acalabrutinib使用终止。另有两名患者分别因肠道肿块和食道癌而终止用药。共计53名（54%）患者至少暂停使用acalabrutinib7天以上。大多数不良事件患者均通过剂量减少和暂停用药缓解。
在药代动力学方面，acalabrutinib能够被快速吸收和消除，累积的可能性较小。在稳定状态下（第8天），每天两次，每次服用mgacalabrutinib患者中，Bruton酪氨酸激酶在外周血单个核细胞的中位占有率为96%至98%。14名在稳定状态下评估的患者中，13名患者给药后12小时Bruton酪氨酸激酶占有率仍达90%以上，患者间变异性较低。在各时间点，acalabrutinib对Bruton酪氨酸激酶的基础磷酸化均有明显抑制作用
研究结论
本研究结果表明，acalabrutinib单药用于治疗Waldenstr?m巨球蛋白血症是有效的，且在未经治疗及复发/难治患者中均表现出可控的药物安全性。仍需要进一步研究来确定单药治疗的高有效率，以及联合治疗对患者预后的影响。
编者按
Bruton酪氨酸激酶是B淋巴细胞增殖性肿瘤治疗中的一个新的有效靶点。目前已有多个BTK抑制剂应用于临床，并表现出良好的有效性。Acalabrutinib是新一代BTK抑制剂，具有高选择性，低副作用的特点。本研究报道Acalabrutinib单药治疗初发和复发/难治Waldenstr?m巨球蛋白血症具有类似的高有效率，且安全性良好，尤其是房颤发生率较一代有明显的降低。为新一代BTK抑制剂应用于B淋巴细胞增殖性肿瘤提供了很好的参考。
编译及审校组成员
参考文献：
1.OwenRG,etal.LancetHaematol.Dec19.pii:S-(19)-8.doi:10./S-(19)-8.
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