爱儿小醉术前低钠血症对小儿围术期死亡 [复制链接]

医院

背景：

低钠血症是一种常见并且可以纠正的电解质紊乱，存在于许多临床情况当中。由于生理应激致抗利尿激素分泌增加，导致水潴留和低钠血症，围术期患儿有更高的低钠血症风险。几项研究主张在儿科手术中输注等张液体和加强血钠监测来避免术后出现低钠血症。这一倡导基于数个病例系列，这些患儿于因术后因严重低钠血症而发生不良事件，主要目的在于减少死亡率、脑水肿和抽搐惊厥的发作。然而，尚未有文献研究术前低钠血症与小儿术后并发症的关系。如果术前存在低钠血症的患儿有更高的风险，那么麻醉医生有可能通过干预来避免坏的结果出现。

本调查主要目的是研究术前低钠血症对于患儿发病率和死亡率的预测性。我们假设术前存在严重低钠血症的患儿围术期将有更高的死亡率。次要目的是确定术前低钠血症是否与术后抽搐惊厥增加和住院时间延长（LOS）有关。

患者和数据收集

这项研究开展于芝医院。这项研究的方法和报导遵循对于个人预后和诊断描述的多变量预测模型的透明报告。这项国家儿科外科质量改进计划（NSQIP-P）是前瞻性、多中心的，医院提供风险调整后结果的数据，以达到质量改进的目的。这项计划由美国外科医生学会赞助,由训练有素的外科临床审查员通过深入的图表审查和给病人家属打电话，来收集完全标准化和可靠的临床数据。患者数据范围包括每位病人项不同的变量，其中包含患者特征、术前合并症、术中因素和术后30天结局。收集了无论是住院期间还是出院后的并发症(包括死亡率)。创伤手术和体外循环手术排除在外。医院都要进行收集者之间可靠性的审核，要求分歧率低于5%，方能继续参与数据提交。目前为止的总体分歧率约2%。

持续收集的手术病人时间为-1-1~-12-31。NSQIP-P收集了术前30天最近一次的血钠浓度。术前正常的血钠浓度定义为-mmol/L，-mmol/L为轻度低钠血症，≤mmol/L为严重低钠血症。患者血钠浓度≥mmol/L或者没有抽血检验血钠的患者被排除在外。那些缺失协变量和主要结局数据的患者也被排除在外。

结局

主要结局为30天全因死亡率，包括术中、术后、院内或院外的任何死亡。次要结局为术后30天抽搐和住院时间的延长。术后抽搐作为次要结局仅包括术前无抽搐病史的那些病人。LOS延长定义为超过那些无术后并发症的患者接受某个特定手术的75%分位时间。

基本特征

包括：术前患者特征（年龄、性别、民族和种族）；手术情况（手术专科种类、住院或门诊病人、择期/限期/急诊手术、总的手术时间）；术前情况（ASA分级、早产和合并症，合并症包括心脏风险因素，中枢神经系统结构异常、脑室内出血、全身炎症反应综合症/脓*症/感染性休克和恶性肿瘤），术前实验室检查（血钠浓度，术前抽血检验血钠的时间、估算的肾小球滤过率）。

统计分析

患者临床特征中的连续变量采用均数和标准差，分类变量采用频数和百分比进行分析。采用单变量logistic回归模型，分析每个变量与围术期死亡率的未调整相关性。在围术期相关变量中，为了确定术前低钠血症与死亡率的任何相关性，采用多变量logistic回归模型。使用0.10的模型进入标准进行人工逐步选择，以Akaike信息量准则（AIC）评估方法，来确定最终模型。对进入最终模型的所有变量采用方差膨胀因子，进行共线性诊断评估。

亚组分析进一步进行来评估低钠血症对死亡率的影响。为了更好地描述年龄组，对于包含已经证实能预测小儿围术期死亡率的13种合并症，对每个年龄组进行单独计算。

多变量logistic回归模型同样用来分析术前低钠血症与术后抽搐和住院时间延长的关系。值得注意的是，所有的进入者，包括经历了术后并发症的患者，都被包含用来多因素分析术前低钠血症与住院时间延长的关系。

为了确保没有因排除丢失的数据而导致的疏忽性偏差，我们进行了敏感性分析，使用多重估算重复了分析方法。使用PROCMI程序生成10个完整的、多重估算的数据集。规定了一种全条件法，以确保估算值只能取分类变量的P值。然后用分析程序单独运行每个估算数据集，参数估计用PROCMIANALYZE程序进行汇总。结果以比值比(OR)的形式报告,具有95%置信区间(CI)，P值0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用SAS版本9.4进行。

来自NSQIP-P的数据集总共收集了位病人。图1显示了整个数据的排除过程，最终有位病人的数据进行了最后的分析。术前存在低钠血症的患者有个，占15.4%。低钠血症更多的存在于男性、年龄更小的患儿，非裔美国人、经历急诊手术的患者、住院病人以及存在大或小的心脏风险因素的患儿。平均下来，患者术前抽血检验血钠发生于术前4天内。

图1：纳入和排除标准

死亡率

30天内有（0.80%）位病人死亡。粗略的死亡风险与低钠血症程度相关(图2)。

图2:术前低钠血症与粗略的死亡风险

表1列举了数据的基本特征，和对符合进入标准模型的变量进行的对死亡率的多变量logistic回归模型分析，这些变量包括低钠血症、术前低钠血症的天数、年龄、性别、手术时间、eGFR（估计肾小球滤过率）、种族、ASA分级、早产、儿童恶性肿瘤、手术专科种类、病例类型、住院病人/门诊病人状态、呼吸机依赖、氧气支持，食管、胃、肠道疾病，心脏病危险因素，心脏手术史、癫痫病史、脑瘫，结构性的中枢神经系统异常，神经肌肉障碍,IVH,血液方面的疾病，全身炎症反应综合征,术前48小时内存在脓*症,手术时正性肌力药物支持，以及术前7天内有过心肺复苏(CPR)。通过逐步选择得到的logistic回归模型显示了死亡的独立预测因子(年龄;男性;总手术作时间;eGFR;亚裔;ASA分级为3、4、5;儿童恶性肿瘤;呼吸机依赖;氧气支持;有严重的心脏危险因素;癫痫病史;中枢神经系统结构异常;IVH;血液方面的疾病;术前48小时内出现全身炎症反应综合征/脓*症;正性肌力药物支持;以及术前7天内的CPR，见补充表S1.

共线性诊断显示，在最终模型中包含的变量没有强共线性的证据。与术前血钠浓度正常的患者相比，低钠血症的患者30天内死亡率的OR值是增加的，为3.85(P0.;95%CI:3.00-4.94)。轻度低钠血症(P=0.;OR:1.59;95%CI:1.17-2.18)与严重低钠血症(P=0.;OR:2.16;95%CI:1.32-3.54)30天内死亡率增加，即便对合并症及手术复杂性进行了一定的调整之后（表2）。

亚组分析显示，在排除了ASA分级为2级的患者、13个月至10岁的患者和患有神经肌肉疾病或发育迟缓的患者之后，术前低钠血症对死亡率的影响是一致的（图3）。

另外还进行了一项亚组分析，以确定排除早产儿(占总死亡的48.8%，n=)后，低钠血症和死亡率之间的相关性是否依然存在。在年龄较大组患者中，任何低钠血症仍然与围手术期死亡率相关，即使调整了其他伴随变量(OR:2.00;95%CI:1.37-2.93;P0.)。进一步分为轻度和重度低钠血症组，在未经调整的分析中，各组之间仍然存在关联(严重低钠组,OR:4.84,95%CI:1.95-12.01,P0.;轻度低钠组OR:2.89,95%CI:1.98-4.20,P0.)。在调整后的模型中，轻度组保留显著性(OR:2.10;95%CI:1.42-3.10;P0.),而重度组的影响减弱(OR:1.45;95%CI:0.54-3.93;P=0.)。新生儿在8个合并症类别中所占比例最高，而13个月至10岁的患者在4个合并症类别中所占比例最高。年龄大于10岁的患者在一个合并症类别中所占比例最高，在八个合并症类别中所占比例最低。

次要结局

单变量分析表明，术前严重低钠血症和术后惊厥发作之间具有统计学意义(P=0.;OR:2.56;95%CI:1.04-6.28)。在多变量logistic回归中，当控制其他因素时，这种关联被减弱(P=0.;OR:2.14;95%CI:0.9-5.11)。即使调整了其他相关的协变量后，轻度(P0.;OR:1.53;95%CI:1.42-1.65)和严重(P0.;OR:1.51;95%CI:1.19-1.93)低钠血症与延长的住院时间独立相关。表2列出了三种不同的多变量logistic回归模型对死亡、术后抽搐发作和住院时间延长的影响。

灵敏度分析

在我们的样本中存在缺失的数据如术前钠，ASA分级，早产情况，族群，种族，eGFR，手术时间。多重填补方式分析的结果与观察到的病例分析结果相似(轻度组,OR:1.57,95%CI:1.19-2.06;严重组,OR:2.10,95%CI:1.36-3.25)。在初始完整案例模型中，所有相关协变量的参数估计和相应的OR值，都在95%的置信区间内。对于住院时间延长的分析，缺失手术代码或总的住院时间的患者，于多重填补数据集被创建之前被排除在分析之外。

讨论

在本次对例接受手术患者的分析中，大约七分之一的患者存在低钠血症，在调整了其他合并症和手术因素后，术后30天死亡率增加%。即使在轻度低钠血症的人群中，死亡风险也有所增加。术前低钠血症也独立性地增加了住院时间延长的风险。

在我们研究的患者中，低钠血症对死亡风险的影响大于成年人群中的报道。我们观察到小儿低钠血症患者的风险增加了%，而成年人中报道的风险为增加44%。然而，不同于Leung团队（他发现低钠血症对ASA的所有分级和不同年龄段都有影响），我们的亚组分析显示，仅在ASA分级为3或更高的患者中，尤其是在新生儿中，低钠血症才对死亡率有影响。与成人相比，在儿科患者中，似乎低钠血症只对特定的亚组如更严重的疾病和某一年龄段（新生儿和年龄≥10岁）有更大的死亡风险。此外，我们的多变量分析发现，30天死亡率和各种其他因素之间存在独立关联，这与Kraemer及其同事用NSQIP的计算结果相似，他们发现包括年龄、性别、病人类型、ASA分级、术前48h存在全身脓*血症、呼吸机依赖、血液学疾病、氧气支持、心脏风险因素和结构性中枢神经系统异常，这些变量可预测并发症的发生率例如死亡率。但是我们的模型与Kraemer及其同事的模型有所不同，比如我们没有输入伤口分类或转移状况，而他们则没有输入种族、血清钠或术前GFR。

我们可能存在疑问：那么低钠血症和围手术期不良结果之间的关系本质上是因果关系还是表象性的呢？严重低钠血症可引起脑水肿和颅内压增高而导致死亡，小儿尤其容易出现这些问题。造成这种风险的原因包括儿童颅骨和大脑尺寸之间的不匹配，这使他们更容易在脑水肿的情况下受到脑损伤，并且减少Na+/K+ATP酶活性,在脑肿胀时使水代偿性排出困难。与这项研究相关的还有，许多已发表的文章表明低钠血症性脑病导致小儿死亡发生于术后。低钠血症通常由抗利尿激素（ADH）升高引起，ADH升高通常伴随着生理应激、恶心、呕吐和疼痛，这些往往在术后出现。然而，低钠血症也被证明会增加慢性肾衰血液透析患者的死亡率，这与抗利尿激素无关。因为在这个亚组中，肾脏失去了抗利尿激素的作用，使抗利尿激素在控制水分排泄和渗透调节方面无效。这一发现提出一种可能：即低钠血症可能对死亡率有直接的影响，而不仅仅是通过抗利尿激素间接作用。研究也表明低钠血症对心脏收缩和心脏传导有负面影响。这些数据综合起来，为低钠血症直接增加死亡风险提供了一些依据。然而，低钠血症同时也代表着所患疾病的严重性，这可能是低钠血症增加死亡风险的一个原因。肝功能衰竭和心力衰竭，这两个亚组已被证明能增加死亡率仅次于低钠血症，而这两种疾病都能导致低钠血症。

有趣的是，我们观察到一种双峰年龄分布，新生儿和10岁以上的患者因低钠血症死亡的风险增加。新生儿死亡的两种最常见的术后诊断是坏死性小肠结肠炎(NEC)和先天性膈疝(CDH)。一项研究显示：对低钠血症的NEC患儿，术前进行早期干预，与允许性低钠血症相比，降低了患儿的死亡率。同样，与对照组相比，CDH患者的排尿量明显降低，尿液渗透压升高，血清钠含量降低。在这两种情况下，低钠血症与NEC和CDH相关，而这两种疾病又是主要的术后死亡诊断。13个月至10岁的患者在四种合并症类别中所占比例最高。有许多报道描述了这个年龄组的术后死亡率继发于低钠血症引起的脑水肿和抽搐。然而，低钠血症对死亡率的影响可能不如这个年龄段更常见的其他合并症显著。大于10岁年龄组显然是所有年龄组中合并症最少的，在8个合并症类别中患者比例最低。在这个相对无合并症的亚组中，低钠血症对死亡率的影响可能更为显著。即使排除早产儿组，排除严重低钠血症，低钠血症与30天死亡率之间的相关性仍然存在。在多变量分析中，其他严重的疾病可能会伴随严重的低钠血症，这削弱了低钠血症对死亡率的任何影响。

我们的结果表明术前严重低钠血症患者术后抽搐惊厥发作的风险增加%。尽管如此，根据我们的假设，风险差异范围从下降10%到增长%也与我们的数据相吻合。抽搐惊厥发作是晚期低钠血症性脑病的一个特征。在术后低钠血症脑病的情况下，儿童尤其危险，因为在低钠血症时，他们的抽搐发作阈值高于成人。低钠血症患者的住院时间也延长，无论严重程度如何，风险约增加50%。据我们所知，这是第一次大规模研究低钠血症在儿科手术患者中的影响。低钠血症会导致大量的中枢神经系统症状，包括虚弱、嗜睡和步态不稳定，所有这些都可能延长住院时间。

我们的发现对临床医生的影响是多方面的。我们的亚组分析发现低钠血症使ASA≥3级、新生儿和年龄≥10岁的患儿死亡风险增加。在这些接受择期手术的患者中，可能有更多的理由来推迟手术，以纠正血钠含量和降低风险。对于接受非择期手术的患者，低钠血症的确诊将使临床医生改变术前关于风险的咨询，并改变临床管理。医源性低钠血症在儿科手术人群中也很常见，这是由于低张液体输注所致。先前的研究已经报导了高百分比的儿科患者在术后给予低张液体导致低钠血症而死亡。相比之下，给小儿术后患者使用等张液体已多次被证明可以降低低钠血症的发生率，一项对成人的meta分析显示，纠正低钠血症甚至可以降低死亡风险。因此，虽然我们不能确定我们收集的患者在围手术期使用了什么液体，但可以认为，低钠血症患者，即使是那些有轻度血钠降低的患者，也应该在围手术期使用等张液体。

这项研究必须考虑到它的局限性。首先，我们只能分析那些术前有血钠化验值的患者。

第二，NSQIP-P的数据没有提供死因;因此，很难确定低钠血症和死亡之间的潜在直接因果关系。此外，尽管我们在分析中使用了36个变量，并使用了一个多变量模型来校正这些变量的混杂，但我们仍有可能没有考虑NSQIP-P没有收集的混杂因素。因此，低钠血症可能仍然是这种未包含在内的混杂因素的生物标志物。最后，NSQIP医院包括更多的学术医疗医院，因此，这些结医院。

综上所述，我们发现术前低钠血症与小儿围手术期死亡率和住院时间延长之间存在明显的联系。这些发现使临床医生能够识别出这些危险患者，并有可能进行干预以防止不良后果的发生。

编译：廖汝婷审校：周志坚