翻译：席绍松李沂玮校对：殷婷
摘要：ARDS是一种病因多样的疾病，其特征是(在诱发事件发生后1周内)急性发作的低氧血症、肺顺应性降低、弥漫性肺部炎症以及非心源性(渗透性增加)肺水肿引起的胸部影像学上的双侧模糊影。虽然多器官衰竭是ARDS最常见的死亡原因，但据估计10-15%的ARDS死亡是由顽固性低氧血症引起的，例如尽管接受了传统的肺保护性通气仍然存在的低氧血症。在这些情况下，临床医生可能会求助于其他证据不那么确凿的措施—并称之为“抢救治疗”。这包括俯卧位通气、ARDS早期48小时肌松、肺复张、非常规的通气模式、肺血管扩张剂吸入、以及体外膜肺氧合(ECMO)。所有已知的抢救疗法都与改善氧合有关，但是除了俯卧位和ARDS早期48小时肌松之外，没有哪种疗法被证实具有死亡率方面的获益。基于目前的证据，没有任何抢救疗法被证明优于其他疗法，而且每一种疗法都有其自身的风险和收益。因此，在不同的机构中，这些治疗方法的优先选择顺序是不同的，而且应该针对当地的患者和本土经验做出风险获益分析之后，再加以应用。本文探讨了这些治疗策略背后的原理、证据、优势和风险。
4.肺复张和高PEEP
肺复张策略(RM)是指通过短暂持续的增加跨肺压，试图打开先前塌陷的肺泡，从而增加肺顺应性和改善气体交换。ARDS与依赖性肺不张有关，包括因肺间质和肺泡水肿导致的肺重量增加、和低潮气量通气。肺不张通过缩小可用于机械通气的肺容积，以及增加塌陷肺和充气肺交界面的应力，从而加重肺损伤。RMs用于逆转肺不张，然后用高PEEP维持已复张肺泡的开放，这是“肺开放方法”的基础，其目的是通过减少应力和肺萎陷伤来改善气体交换，并尽可能的减少VILI。
最常用的肺复张方法是持续气道正压(CPAP)模式下的控制下肺膨胀，施加压力为30-40cmH2O，持续30-40s。还有一些方法采用“叹息”通气，通过固定驱动压（例如15cmH2O）或潮气量（4-8ml/kgIBW），并逐渐增加PEEP进行逐步的肺复张。逐步肺复张策略被认为是更有效的方法，其血流动力学危害更小。一旦肺被复张，就必须保持一个超过复张压力水平的外源性PEEP以维持肺的开放状态，这可以在床旁通过观察肺顺应性和/或氧饱和度的变化来决定。通常会使用镇静剂和肌松剂，这能最大限度地提高肺复张的效率。
三项大型随机对照试验显示，对于PaO2/FiO2小于等于的ARDS患者，高PEEP（不论是否实施了RMs）都没有较低PEEP设置显示出任何显著的死亡率获益；各组均维持小潮气量通气。而这三项试验中个体患者的数据荟萃分析表明，对于低氧血症更严重的患者（例如PaO2/FiO2小于等于），高水平PEEP可以降低死亡率。然而，最近进行的一项多中心试验随机选取了名中度至重度ARDS患者，与传统的低PEEP设置相比，接受了肺复张策略和高PEEP通气的患者28天(55.3%vs.49.3%)和6个月的死亡率增加，同时气压伤(5.6%vs.1.2%)和需要引流的气胸发生率(3.2vs.1.2%)也增加。两组均维持小潮气量通气。因此，尽管具有生理上的获益，高PEEP可能并不能“保护病人”。PEEP的其他潜在风险包括右心房压力增加影响静脉回流，从而影响心输出量，同时增加肺血管阻力而导致肺心病。
肺开放方法一直被证明可以改善中度至重度ARDS患者的氧合。因此，RMs和高PEEP在某些顽固性低氧血症患者中仍可能发挥作用，特别是在发生广泛的肺泡塌陷后，如气管内吸痰、与呼吸机或支气管镜脱离，以及在拥有大量可复张性未通气肺组织的患者中，这可以通过RMs对氧合和肺顺应性改善的反应来确定(通常在发病4-5天的早期ARDS和继发于非肺内因素的ARDS中表现更好)。然而在低血容量或休克时，必须谨慎应用RMs。最近发表的循证临床实践指南的作者建议ARDS患者接受肺复张策略(有条件推荐，低到中度证据水平)。然而，这些指南是在ART试验之前发布的，未来的指南可能会根据这项研究的结果而改变。
5.不常用的通气模式
5.1气道压力释放通气
气道压力释放通气（APRV）是一种可按照一定的时间节律，在持续气道正压通气（CPAP）基础上，通过间歇释放（降低）气道内压力而允许短暂的呼吸间隔，来实现肺泡通气的新的通气模式。APRV提供的气道内高水平正压为自主呼吸提供可能。
目前，APRV模式的益处尚未证实，但推测与自主呼吸的改善有关，包括：1、改善人机同步性；2、改善通气/血流灌注；3、减少对镇静、肌松剂的需求；4、通过减少镇静剂使用、降低胸腔内压和右房压，改善心功能；5、防止因肺不张伤而导致的VILI。然而，该模式并未从根本上限制潮气量，且能允许非常高的跨肺压，增加了肺过度膨胀的风险。由于APRV主要作用为改善自主呼吸，所以这种方法不适用于需要深度镇静和神经肌肉阻滞的患者。除此之外，由于此模式下呼气时间短，有诱发气体馅闭（或称固有PEEP）的可能，所以慢性阻塞性肺病为相对禁忌。迄今为止，仅有少量APRV的随机对照试验发表，相关的研究样本量较少，也未对APRV与传统机械通气进行比较，且研究终点由镇静水平等指标替代，产生了相对矛盾的结果。仅有一项RCT对成人创伤性ARDS的APRV与传统低潮气量的机械通气进行对比，结果显示，给予APRV模式未给任何死亡率带来益处，且增加了机械通气和入住ICU的时间。尽管一些研究表示，APRV模式可改善氧合和呼吸力学，但也有研究表示，给予APRV模式会增加机械通气的时间，并无显著的临床获益。总而言之，大多数研究显示，APRV模式在生理学层面体现了优势，如氧合和呼吸力学，但不能降低死亡率。
由于缺乏足够的研究证据，因此无法明确给出使用APRV模式的相关意见，在精心设计的，多中心RCT结果发表之前，其应用仍将存在争议。
5.2高频振荡通气
高频振荡通气（HFOV）的基本方法是采用3-15Hz的频率提供低于正常下限的潮气量（1-4ml/kg），同时保持高气道压力。HFOV以低潮气量、高频正压的送气方式将气流喷入气道，不仅利于改善氧合及清除二氧化碳，且气体分布更均一，使更多的肺单位参与气体交换，同时又减轻因呼吸机导致的压力伤或容量伤。观察性研究结果显示，采用HFOV模式明显改善ARDS患者的氧合，但此研究纳入的样本量较小。
年发表的两项大型随机对照研究显示，相对于传统通气模式下的肺保护性通气策略，HFOV对ARDS死亡率并未起到积极作用，且其中一项研究认为HFOV反而起到了负面作用。OSCILLATE研究纳入了例早期中重度ARDS患者采用HFOV模式，所有患者PaO2/FiO2，以1：1随机分为HFOV组和常规低潮气量、高PEEP通气组，结果显示HFOV组的住院死亡率反而增加（HFOV47%VS常规组35%）。造成该结果的机制尚不清楚，推测可能由于高气道压使后负荷增加，右心衰竭/心功能恶化，和/或该模式需给予镇静而产生的不良反应相关。一项Cochrane综述对10项随机对照试验的例中重度ARDS患者进行分析，尽管HFOV改善了氧合（提高18~26%），但不能降低死亡率。最近的一项荟萃分析显示，轻中度ARDS患者应用HFOV模式后死亡率明显上升，但能降低PaO2/FiO的重度ARDS患者的死亡率。
最近发表的临床实践指南建议，HFOV不能常规应用于中度或重度ARDS。但由于HFOV在挽救性治疗中的研究较少，在许多中心也将HFOV用于严重难治性ARDS。
6.吸入性血管扩张剂
理论上来说，吸入血管扩张药物能有选择地扩张肺通气良好部位的血管，增加此区域的血流量，改善通气/血流比值，抑制缺氧所致的血管收缩和肺动脉高压。由于这些血管扩张剂在局部作用，半衰期短，所以全身性的作用少。然而，几乎没有研究表明吸入性血管扩张剂可改善ARDS患者死亡率。一些研究显示，可通过iNO减少PEEP，从而改善氧合。
NO：
当吸入NO浓度达到5-80ppm时，它能迅速通过肺泡上皮细胞，选择性的扩张通气良好的肺泡毛细血管。当患者对常规治疗无效且需要高FiO2和PEEP时，可考虑iNO治疗。当治疗开始后，需实时监测PaO2和肺血管压。但由于缺乏足够的证据证明其有效性，吸入性iNO并不能成为ARDS的常规治疗。此外，iNO为自由基，有许多潜在的*副作用，特别是引起高铁血红蛋白血症和肾功能损害。在治疗开始前，应先测定高铁血红蛋白水平，并在治疗期间密切监测。并且，吸入iNO治疗需特定的输送系统，因此在很大程度上，iNO已被吸入性前列环素所取代。
前列环素：
吸入前列环素（PGI2或依前列醇）主要用于伴有肺动脉高压和右心功能不全的难治性低氧血症。通常以50ng/kg/min为起始剂量，并根据PaO2和肺动脉压值进行调整。
与吸入NO相比，吸入前列环素的主要优势是设备简单，易于推送，经济实惠，且不良反应较少。尽管前列环素对血小板聚集有抑制作用，但迄今为止，并没有关于前列环素在ARDS患者中大出血事件的报道。因此，虽然现有证据并不足以支持吸入性前列环素可作为ARDS的常规治疗，但可用于严重ARDS，尤其是合并肺动脉高压患者的辅助治疗。
7.体外膜肺氧合（ECMO）
自年以来，ECMO已成功用于治疗ARDS，尤其是H1N1流感爆发之后，接受体外呼吸循环支持的患者数量明显增加。对于中重度ARDS，和需肺超保护通气（LPV）的难治性低氧血症患者，可通过ECMO技术替代部分气体交换功能，在降低机械通气参数如潮气量、驱动压的前提下，减少为肺功能恢复提供时间，减少呼吸机所致肺损伤。
9年，一项来自于英国的多中心RCT研究（CESAR）纳入了例呼吸衰竭患者，按1：1比例随机分为常规机械通气组（n=90）和ECMO治疗组（n=90）。ECMO组中实际只有68例接受了VV-ECMO治疗，并持续应用保护性性通气策略至肺功能恢复，或出现明显不可逆的多脏器功能衰竭。研究结果显示，相较于常规机械通气组，ECMO组的绝对死亡率下降了16%，且未发生重度残疾（ECMO63%vs对照组47%）。但此研究存在一定缺陷，包括：1）常规通气组缺乏标准统一的治疗方案；2）在ECMO组中，实际仅75%患者接受ECMO治疗；3）与常规机械通气组相比，ECMO组应用肺保护性通气策略的比例较高。事实上，如果仅对实际接受ECMO治疗的患者与接受常规机械通气治疗的患者相比，其存活率并无显著差异（ECMO组51.5%vs常规机械通气组56.9%）。因此，目前尚不清楚究竟是ECMO本身还是LPV的应用改善了生存率。
9年甲型H1N1流感大爆发，人们再次燃起了应用ECMO治疗严重急性呼吸道疾病（生存率为68%至77%）。然而，所有的病例报道都是非对照性研究，且与CESAR研究一样存在相似的缺陷，且多项研究结果存在很大差异。因此，人们对ECMO治疗ARDS患者的获益再次生疑。
近期发表的基于证据的临床实践指南指出，应提供更多证据来明确推荐或反对在严重ARDS患者中应用ECMO。目前尚不能证明ECMO在治疗某一特定群体方面优于传统有效机械通气。最近新英格兰杂志上刊登了一项关于ECMO在重症ARDS中应用的多中心随机对照试验（EOLIA）。纳入标准为在发病7天内应用ECMO的重症ARDS患者（定义为：PaO2/FiO超过3小时，或PaO2/FiO超过6小时），并与传统机械通气治疗（低潮气量机械通气、以及LPV支持）进行对比。与对照组相比，实验组60天的死亡率下降11%，但这一差异无统计学意义。值得注意的是，对照组中有28%的患者紧急转至ECMO治疗，这部分变化可能会直接影响结果。因此，基于目前可获得的数据，尽管早期启动ECMO（7天）可降低死亡率和延缓肾衰竭，但ECMO是否能使临床真正获益目前仍尚无定论。
8.结论
ARDS以难治性低氧血症为主要临床特点，其死亡率高，是最具挑战性的领域之一。除ECMO和吸入性肺血管扩张剂外，挽救疗法如开放塌陷肺泡，减少分流区域和死腔区域，改善肺顺应性和通气/血流比。
目前对如何挽救性治疗的选择尚无统一共识，所以应根据主管医师的熟知程度，措施可行性，对患者的风险评估和成本考虑，选择最适治疗策略。未来，相比于低氧血症，呼吸机参数或生物标志物对选择个体性治疗可能有更好的预测作用。推荐的流程如下（图1）。
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