为何非甾体类MRAs可作为心肾疾病患者的一种新的治疗选择?
介绍本文将综述盐皮质激素受体（MR）在炎症和纤维化中的作用，并讨论针对于MR的一些药物发现。首先问世的是甾体类MR拮抗剂，如螺内酯和依普利酮，然后是非甾体类MRA。非奈利酮和埃沙西林酮是目前临床上正在开发的两种治疗慢性肾脏病（CKD）和T2D的新型非甾体类MRAs。为何临床前研究推荐将非甾体类MRAs作为心肾疾病住院患者的一种新的治疗选择？首先复习一下先问世的甾体激素受体。甾体激素受体及其配体甾体激素受体组成一个核受体亚家族，作为细胞内受体和核转录因子发挥作用。这个亚家族由雄激素受体、糖皮质激素受体(GR)、MR、孕激素受体和雌激素受体组成。GR由皮质醇激活，MR与醛固酮和皮质醇具有相同的结合亲和力。MR调节液体、电解质和血流动力学平衡，以及组织修复。GR调节影响能量平衡、应激反应和炎症。调节MR和GR之间的相互作用是维持体内平衡的关键。与其他MRA相比，非奈利酮（非甾体MRA）对MR阻滞方面有不同的下行效应。甾体盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展MRAs的研究进展如图1所示。直到20世纪70年代，DOCA合成对MRA的生理学、药理学和病理生理学的研究做出了贡献；随着孕酮被确定为一种天然的MRA，相关肠内及肠外用的一系列MRAs逐步问世。30年的时间里，MRA逐步在临床指南中被推荐为IA级治疗HFrEF的药物。在T2D患者中使用可减缓CKD向ESKD（终末期肾病）的进展。尽管在临床前研究中使用甾体类MRA治疗CKD是有益的，但是相关的副作用，包括高钾血症，限制了甾体类MRA的应用。螺内酯是一种具有生物活性代谢物(如坎利酮和7-α-硫甲基螺内酯)的前体药物，半衰期较长，可随时间累积。甾体类盐皮质激素受体拮抗剂的复兴
心脏疾病中重要的临床试验
尽管有关降压和心肾保护的临床前数据早已存在，但直到年才公布第一个具有深远意义的螺内酯治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的试验。针对螺内酯的随机研究（RALES；N=）结果表明，在HFrEF纽约心脏协会（NYHA）III–IV级患者[左心室射血分数（LVEF）35%]中，螺内酯（25毫克/天）比安慰剂能降低30%的死亡风险[危险比（HR）=0.70；95%可信区间（CI）0.60–0.82；P0.）]。螺内酯较安慰剂出现心衰进展和猝死的概率降低，因心力衰竭住院（HHF）和NYHA分级也有所改善。
依普利酮是后续研发的较螺内酯更具选择性的一类药物，急性心肌梗死后依普利酮心力衰竭疗效和存活研究（EPHESUS；N=）的结果显示与安慰剂相比，依普利酮可降低全因死亡率15%的相对风险，心血管疾病（CV）死亡率或住院率的相对风险降低了13%。年，依普利酮在轻度心力衰竭患者住院治疗和存活研究（EMPHASIS-HF；N=）中显示，与安慰剂相比，依普利酮显著降低了死亡风险，降低了全因住院治疗的风险，降低了LVEF30%患者的心力衰竭住院（HHF），降低了最近（小于6个月）因心血管原因的住院，降低了轻度心衰患者的症状（NYHAII级）。在无心衰的急性冠状动脉综合征患者中也研究了依普利酮对心肌梗死后患者心血管结局的影响（REMINDER；N=），依普利酮治疗被证实是兼具安全和良好耐受性的药物。年，使用螺内酯治疗射血分数保留性心衰的研究（TOPCAT；N=）证明，对比安慰剂（HR=0.89；95%CI0.77-1.04；P=0.14），螺内酯（15-45毫克/天）不能降低有症状的射血分数保留（LVEF45%）的心衰患者的主要转归风险（发生心血管死亡、心搏骤停或因心衰住院率）。年，急性心肌梗死(ALBATROSS；N=)后早期醛固酮阻断试验表明心肌梗死早期加用螺内酯并未带来获益。慢性肾脏病中重要的临床试验越来越多的证据支持MRA在心衰中的应用，但肾衰竭患者MRA临床试验的数据却很少。为了解决这个问题，一项概念验证研究评估了甾体MRA是否能保护接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗的CKDII和III期患者的心脏（N=）。螺内酯治疗40周后可减少左心室重量，改善动脉硬化，且不依赖血压。年，Cochrane数据库系统回顾将这些观察扩展到27项研究(N=)，终末期肾病(ESKD)或主要不良心血管事件等硬终点在这些试验中未被提及。螺内酯可降低蛋白尿和血压；然而，在治疗结束时，螺内酯对肾小球滤过率(GFR)的影响并不明确(9项研究，N=；平均差值-2.55mL/min/1.73m2，95%CI-5.67至0.51)。甾体MRA可使患高钾血症的风险增加一倍(11项研究，N=)，风险比(RR)为2.00(95%可信区间为1.25-3.20)，需要治疗的其他有害后果(NNth)为7.2(95%可信区间为3.4比1)。年最新的系统综述评估了MRAs单独或与ACEI/ARB联合使用的作用(31项研究，N=)，发现MRA的增加与EGFR的变化-2.38mL/min/1.73m2(95%CI-3.51to-1.25)相关。年的一项针对透析患者的荟萃分析(9项试验，N=)表明，透析患者使用MRA可使心血管死亡风险下降66%；但随之而来的高钾血症(钾6.5mmol/L)的发生率较安慰剂组明显增加。随之的一项多中心可行性研究（SPin-D）并未提示MRA可带来心血管获益，高钾血症的发生在安慰剂和螺内酯25毫克之间相似，但在螺内酯50mg的情况下增加了。甾体MRAs在晚期肾病中有相对或绝对禁忌症。在两个第三阶段的安慰剂对照试验中，正在努力寻找螺内酯(25毫克)的有效性和安全性的信号，这些试验正在接受透析的患者中进行。甾体MRAs与非甾体MRAs(非奈利酮)的比较非甾体和甾体MRA之间有几个关键的区别。探讨这些差异的大多数现有证据都适用于非奈利酮。非奈利酮是一种新的、选择性的、非甾体类的MRA，目前在CKD和T2D患者中进行研究，以减缓肾脏疾病的进展和降低心血管事件的风险。非奈利酮可以作为MR的反向激动剂，即使在没有醛固酮的情况下，也能减少辅因子募集，而螺内酯和依普利酮对辅因子募集表现出部分激动作用，但程度小于醛固酮。研究表明，与其他MRA不同，非奈利酮不依赖于醛固酮而通过MR阻断有害的基因激活。下图主要从盐皮质激素受体拮抗方式、组织分布、药代动力学及募集辅因子方面比较：非甾体MRAs的临床研发
两种非甾体MRA已进入第三阶段研发：非奈利酮和埃沙西林酮。第一个关于CKD和T2D患者肾脏预后的大型三期试验(Fidelio-DKD；N=)最近完成。Fidelio-DKD(NCT)是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的研究，调查了非奈利酮联合SOC对合并CKD的T2D患者肾脏疾病进展的安全性和有效性。主要终点是首次出现肾功能衰竭的时间，EGFR持续减少40%或肾脏死亡。非奈利酮显著减少主要终点和次要终点，表明非奈利酮可减缓T2D患者肾脏衰竭的进程。
两个关于非奈利酮的三期研究，一个是对合并CKD的T2D患者心血管事件效应(Figaro-DKD)的评估，FIGARO-DKD研究将进一步证实非奈利酮是否能在患者人群中减低患主要不良心血管事件的风险。另一个是对有症状的心衰患者（NYHAII-IV级和LVEF40%）的发病率和死亡率的评估（FINEARTS-HF）。这些研究可有效建立非奈利酮在心肾医药中的地位。
埃沙西林酮在日本被批准用于治疗原发性高血压。在治疗T2D和高蛋白尿患者的一个三期临床试验中证实了蛋白尿的减少[尿白蛋白/肌酐比(UACR)_45至_mg/g，GFR_30mL/min/1.73m2]。对比安慰剂，服用1.25mg，2.5mgh和5mg的埃沙西林酮的患者出现因高钾血症而中断治疗的比例分别为3%，3%和10%。一个研究非奈利酮的二期ARTS项目包含了5个二期研究，囊括了名患者（图4）。ARTS被设计用来测试非奈利酮在HFrEF和轻至中度的慢性肾脏衰竭患者中的安全性和耐受性。事后分析显示，UACR的变化与血压或EGFR的变化无关，这表明没有血液动力学影响。在不良事件的总体发生率方面，包括EGFR降低_30%，非奈利酮和安慰剂之间没有差异，由于高血压而停止治疗的比率非常低且没有剂量依赖。结论：MR过度激活会导致对肾脏和心脏的有害影响，促进炎症和纤维化，以及肾脏和心血管疾病的进展；其影响范围超出了公认的盐和水残留以及随后出现的高血压。新型非甾体的、选择性的MRA非奈利酮在临床前模型中显示出与甾体MRAs显著的差异，在CKD和T2D中的作用机制与其他新出现的心肾药物不同。文献译自：10./eurheartj/ehaa
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