文章来源：IWMF火炬杂志年第一期
医生在线：华氏巨球蛋白血症的家族性研究ByMaryMcMaster
译者：葛老师（上海志愿者）
玛丽·麦克马斯特（MaryMcMaster)博?在维克森林?学鲍曼·格雷医学院获得医学学位，之后在范德?尔特?学医学中?接受内科和肿瘤学的培训，在那?她开始研究淋巴瘤的遗传学。
在北卡罗来纳?学(UniversityofNorthCarolina)接受细胞?物学和遗传学博?后培训后，她加?了美国国?卫?研究院(NationalInstitutesofHealth)。在进?美国国家癌症研究所(NCI)之前，她在美国国家?类基因组研究所(NationalHumanGenomeResearchInstitute)完成了临床医学遗传学的住院医?实习。
在NCI，麦克马斯特博??直致?于癌症遗传学的长期研究。她特别感兴趣了解某些罕见的癌症易感性的依据，包括华氏巨球蛋??症(WM)，与之相关的?液和淋巴癌症。在年，她建?了全国家庭WM登记处，?直积极招募患者及其家属。
她积极参与与淋巴系统恶性肿瘤相关的研究联盟，她的研究包括家庭、遗传、流?病学和基于?群的登记记录研究。她和她的团队已经确定了WM的家族风险特征，确定了与家族性和?家族性WM相关的环境暴露，建?了IgMMGUS作为家族性WM表型的?个重要组成部分，并发现了WM易感性的新的遗传决定因素。
巨球蛋??症(WM)是?种罕见的恶性肿瘤淋巴瘤，起源于?种免疫细胞叫做b细胞。在美国，每年?约只有百万分之五的?被诊断出患有这种疾病。WM最初是在年由JanWaldenstr?m教授所阐述。有意思的是，在不到20年后的年，出现了?个家庭有不??个亲属被诊断出患有WM。从那时起，家庭研究就?直在影响着我们对WM的理解。家庭往往为WM?物学的某些??提供了最初的线索，这些线索激发了对普通?群中WM的重要研究。多年来，我们不仅了解了WM在家庭中的?为?式，?且还了解了WM的总体易感性。
家庭史是巨球蛋??症的?个危险因素?
在年对初始家庭的描述之后，医学?献报道了更多的家庭。这些家族通常包括患WM的多个亲属，有些家族包括患其他b细胞肿瘤的亲属。此外，?些家庭还包括患有??免疫性疾病等其他疾病的亲属。?然?然问题来了。
第一，WM的家族性发?是?种巧合呢，还是它的家族史增加了?个?患WM的风险?
第?，如果WM家族史增加了风险，那么，其他b细胞癌是否和WM?样存在这种风险？
第三，其他疾病是家族性WM谱的?部分吗?
在?量?群中，?系列的研究解决了这些问题。斯堪的纳维亚半岛基于??登记?常有?，因为它们将有关癌症诊断，其他疾病和家庭关系的信息与整个??联系起来。这些研究表明，WM患者的近亲(?母、兄弟姐妹和??)患WM或其他b细胞癌的风险增加，包括慢性淋巴细胞??病、其他?霍奇?淋巴瘤和霍奇?淋巴瘤。另???，关于WM患者亲属患其他形式??病或多发性?髓瘤的风险是否增加的研究存在分歧。更多基于记录的研究表明，WM患者的亲属??WM患者的亲属更容易被诊断出某些??免疫性疾病。
登记研究是基于记录的。研究?员还使?了其他类型的研究设计来回答这些问题。?项研究直接询问了WM患者(“病例”)和?WM患者(“对照组”)的家族史。这项病例对照研究还发现，与没有WM的个体相?，WM患者更有可能告知有?液癌症和某些??免疫性疾病的家族史。最后，当在?家?医院就诊的WM患者被问及他们的家族史时，近20%的患者报告了另?名家庭成员患有WM或相关的b细胞癌。需要指出的是，所有这些研究主要包括北欧?统的??患者。还没有针对其他?群类似的研究。
如何将IgM单克隆的未确定意义（IgMMGUS）纳?WM谱？
最初的WM家族是由两个发展成WM的兄弟组成的。在研究这个家庭时，研究?员发现兄弟的母亲患有IgM单克隆丙种球蛋?病（今天被称为“未确定意义的单克隆丙种球蛋白病”或“MGUS”）。这是IgMMGUS作为家族性WM谱的?部分的第?个迹象。在最初的发现之后，研究?员开始对其他家庭中明显未受影响的亲属进?检测。?些研究报道在其他健康的亲属中发现了MGUS。尽管IgGMGUS是普通?群中最常见的?种形式，但这些亲缘关系中通常存在IgM型MGUS基因。为了确定这?观察结果是否具有统计学意义?不是巧合，研究?员使?了上述基于?群的登记研究。他们发现，与没有WM的?的亲属相?，WM患者的亲属患MGUS的风险显着增加。
?项新的进展始于年，当时研究?员报告了?个家庭，其中?名患者患有WM，他的两名兄弟姐妹患有IgMMGUS。随着时间的推移，这个家庭被跟踪，最终两个兄弟姐妹都发展成了WM。这是IgMMGUS可能是WM前兆的第?个线索。不久之后，RobertKyle博?证实了这?观点，他在明尼苏达的研究中显?，所有IgMMGUS患者中有?部分发展成了WM或相关的b细胞癌。进?步的研究表明，当IgMMGUS发?在普通?群中时，它以每年1-2%的速度发展为WM。关于这些结果，有三点需要记住。?先，?多数IgMMGUS患者不会发展成癌症。其次，这些研究主要是在北欧??中进?的，因此我们不能将这些发现推?到全球。第三，我们还不知道有WM家族史的IgMMGUS患者进展速度是否不同。
关于风险和风险研究的解释
解读与风险相关的数据颇具挑战性。不幸的是，?多数风险数据都是以“相对风险”的形式呈现的。在家族史研究中，这意味着有WM家族史的A患WM的风险，相?较于没有家族史的B患WM的风险。这可能具有误导性。相?之，“绝对风险”指的是?个?在其??中患上WM的实际风险。显然，绝对风险是衡量个?风险的更有意义的指标。绝对风险受?般?群中某?疾病发?频率的影响。
为了将此与癌症风险联系起来，请考虑相对风险如何影响普通癌症(如乳腺癌)和罕见癌症(如WM)的绝对风险。在美国，?约12%的?性会患上乳腺癌。假设.个假定的风险因素与2的相对风险相关(2倍于患癌症的可能性)。对于乳腺癌来说，2的相对风险将这个数字提?到25%，即每4个妇?中就有1个。相?之下，同样的2的相对风险会增加?个?明年患WM的绝对风险，从?约万分之5增加到万分之10。实际的计算有点复杂，但是这个概念是有效的。
是否存在发展成WM的遗传风险因素?
已累积的证据表明，WM的发?存在遗传风险因素。然?，找出这些因素?直很困难。遗传可能在两个主要??导致对WM的易感性。?种情况下，对细胞?长和?存?关重要的基因可能发?罕见的变化。这种变化(称为“变异”)预计将导致WM的?风险，并存在于?多数或所有具有WM遗传易感性的患者中。当?规模基因组测序技术问世时，?们曾希望能够发现这种罕见的“?效应”基因变体。相反，家庭内的WM患者有许多罕见的基因变异(如预期)，但在不同的家庭中没有发现相同的基因变异。这个令?失望的结果促使研究?员改变了我们的想法。
累积的证据表明，WM的发?存在遗传风险因素。在第?种情况下，WM易感性可能是由于基因组中的变异，这种变异在?般?群中更为常见。在这种情况下，每?种常见的基因组变异只会增加很?的风险(“?影响”)。?个?需要有?个这样的变异，或者基因组变异与特定环境暴露的组合来发展成WM。为了寻找影响?的常见变异，研究?员使??种技术来分析数千种已知的常见变异，以确定WM患者和?WM患者(“对照组”)之间是否存在差异。
最近，基因组的两个区域被发现与WM的风险有关。这些区域包含常见的“?效应”变异，这些变异在WM患者中?在对照组中更容易发?。?个区域靠近?个已知在b细胞发育和功能中起重要作?的基因。实验室研究表明，这种变异影响细胞的?长和分裂能?，并影响附近基因的功能。重要的是，尽管这些区域是在?个包含许多家族性WM患者的组中发现的，但它们也与?家族性患者的WM风险相关。
这些结果对我和我的家?意味着什么？
多年来，我发现病?、家?和护理?员对以下?个问题感兴趣:
1.WM是否有家族性?
答案显然是肯定的。我们现在有超过50年的家庭和??研究数据?持这?结论。然?，由于家族性WM是?种罕见疾病并具有?寻常特征，?多数WM患者的其他家族成员不会患有WM或其他b细胞癌。
2.现在我被诊断出患有WM，我的家?有什么风险?
我们知道，WM患者的近亲在其??中的某?时刻患WM或另?种b细胞癌的风险增加。我们不知道这种风险到底增加了多少，但是现有的数据表明，对于任何有WM家族史的个体来说，绝对风险(见上?关于风险的讨论)是很?的。我们也知道风险会随着年龄的增长?增加，即使有家族史，?个?在40岁之前被确诊的情况很少见,30岁之前确诊的?更是极为罕见。
3.我的家?需要或者应该进?WM基因检测吗?
到年，答案是否定的。具有WM特征的MYD88基因变异只存在于WM肿瘤细胞中，从未被证明会?代?代地传下去。到?前为?，还没有?种罕见的“?效应”基因变异被最终证明可以导致WM或在多个家族中发现，所以，临床上还没有这种类型的基因检测。最近发现的常见的“?效应”变异不在基因内，但可能调节基因功能。然?，我们还不能确切地了解它们是如何调节风险的，或者它们是否能够??增加风险，或者它们是否需要额外的基因变化或环境暴露来影响风险。
4.我的家?是否应该接受单克隆丙种球蛋?的筛查?
回答这个问题有难度，答案可能会随着时间的推移?变化。?个重要的考虑是通过这样的测试想要达到什么?的。我们知道MGUS可以发展成WM。然?，我们也知道进展可能需要许多年，?多数MGUS患者将永远不会有进展。此外，在年，还没有?种治疗?法可以阻?WM进展，或在WM发展时治愈它。与此同时，新药物研发的步伐正在加快，我们预计治疗将随着时间的推移?改善。
此外，我们知道，即使是在部分家族谱系中，MGUS也与年龄有关，在?童、青少年或成年早期?乎从未发现过。因此，?个年轻时没有mgus的家庭成员可能会错误地得到定?丸，其实，他们可能会在以后的?活中患上这种疾病。除了在研究环境中，这些证据?持不筛选健康家庭成员的论点。另???，我们对MGUS的理解也在深?。根据定义，MGUS没有相关症状。然?，越来越多的证据表明，单克隆丙种球蛋?可能会对健康产?影响，在?些患者中已不再“具有不确定的意义”。“因此，在年，有理由考虑对40岁以上希望筛查的成年家庭成员进?单克隆丙种球蛋?筛查。”然?，总的来说，筛选在研究环境中是最合适的。
显然,在我们认识巨球蛋??症时，家庭研究发挥了关键作?。我们?常感谢所有的WM患者，?论是家族性的还是?家族性的，他们为WM的研究做出了贡献，并将继续做出贡献!
华氏巨球蛋白血症科普小组介绍
华氏巨球蛋白血症科普小组（中国）是一个由患者组建的公益组织，致力于大中华区域内WM/LPL疾病方面的科普宣传和患者互助关爱活动。
欢迎华氏巨球蛋白血症患者,家属